原创 | FDA新型IO组合疗法

作者：路人丙 美中药源

今天FDA批准了施贵宝的lag3抗体relatlimab与PD-1抗体Opdivo固定组分组合（商品名Opdualag）用于12岁以上不可手术晚期黑色素瘤患者的一线治疗。这个决定是根据一个叫做RELATIVITY-047的二三期 临床试验结果，Opdualag比Opdivo单方延长5.5个月PFS（10.1对4.6个月）。75%的试验患者至少表达1%的lag3、41%患者表达至少1%的PD-L1、38.5%患者为BRAF变异亚型，这些人群都有PFS受益。3/4级副作用分别为19%和10%，这比施贵宝 另一个IO组合NIPI的60%低很多。Relatlimab是继CTLA4、PD-1抗体后第三个上市的检查点抑制剂。

晚期黑色素瘤曾经是最致死的肿瘤之一，著名歌手Bob Marley很年轻就死于这个疾病。BRAF抑制剂颠覆了BRAF变异亚型的治疗，检查点抑制剂的出现更是彻底改变了这个致死肿瘤的走向。先是CTLA-4抑制剂Yervoy、然后各种PD-1抗体、现在lag-3也参战助一臂之力，让人怀疑黑色素瘤是不是一个免疫疾病。这样短时间内多个高度有效药物的出现肯定非常利好患者，但厂家却可能面临更残酷的竞争。BRAF抑制剂在恶黑是生存受益最明显的靶向药物之一，但很快遇到既生瑜何生亮的难题，在检查点抑制剂的挤压下商业上表型平平、厂家巨额投入自然没有得到应有的回报。除了BRAF抑制剂，丙肝药物Olysio、Incivek也出现过出师未捷身先死、专利没到期却产品寿命到期的悲剧。 

Opdivo的横空出世不仅掀起免疫疗法大潮、也是过去10年生物技术牛市的一个重要发端事件。但是PD-1的上市有一定偶然因素、施贵宝和默沙东当时并未对这个靶点寄予太大希望，因为临床前数据非常一般、免疫疗法此前喊了多年狼来了连条狗也没见着，这个文献中 有大量记载。但是PD-1现身江湖后业界立刻认识到这是一个几十年一遇的靶点，不仅几十家企业追逐已经验证过的PD-1、寻找下一个PD-1也成为制药界过去10年的一个重要研究方向。但系统寻找与PD-1一样安全有效的IO药物 证明非常困难，检查点中 更没发现有PD-1这样打一个喷嚏整个免疫应答就感冒的。Lag3是最早进入集训队大名单的靶点之一，但Relatlimab和其它lag3抗体在早期临床基本没有单方活性。Lag3与PD-1经常在活化T细胞上共同表达，所以同时抑制这两个检查点比只抑制PD-1效果会有所提高。固定组分组合和双抗因此成为一个可行的开发策略。

肿瘤药物一般要有单方活性才会继续进行组合疗法开发，作为已有药物纯增敏剂开发的例子很少、直接就以固定组分组合形式上市的新分子药物更少。但是这个传统认知显然也有局限，一个明显的理论上缺陷是同时有单方活性又能在组合疗法中有足够窗口的药物数量会少于没有单方活性限制的药物数量。所以用单方活性作为一个过滤限制一是会错过像Relatlimab这样的药物，另外这种线性开发模式也会延迟组合疗法的开发、因为专利寿命限制最后可能会令某些适应症失去开发机会。这个问题在早期肿瘤的药物开发中同样存在，现在共识基本是要求在晚期肿瘤有一定疗效的药物才会考虑用于早期肿瘤。但早期肿瘤的治疗目标和对治疗窗口要求与转移肿瘤不同，要求药物先要有晚期肿瘤活性必然会错过一些非常安全但只对早期肿瘤有效的药物。